BAŞ BOYUN KANSERLERİ VE CHEMOPREVENTION

Kanserle mücadele tıp tarihinin en zorlu uğraşlarından biri olmuştur. Günümüzde eskiye oranla çok daha fazla bilgiye ve teknik imkanlara sahip olmamıza rağmen kanser, halen en sık ölüm nedenleri arasındadır. Kanserle mücadele edebilmek için bu hastalığın tedavisi ile olduğu kadar epidemiyolojisi ve etyolojik faktörleri üzerinde de durulmalıdır. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda birçok etyolojik faktör bulunmuşsa da baş-boyun kanserleri için en önemli etyolojik faktörler tütün ve alkoldür. Bu etyolojik faktörlerin neredeyse tamamı çeşitli önlemlerle günlük yaşamdan elimine edilebilir niteliktedir, ancak sosyal ve ekonomik şartlar nedeniyle bunların ortadan kaldırılabilmesi günümüze kadar mümkün olmamıştır. Bu nedenle kanserin başka yöntemlerle önlenmesi düşüncesi ortaya atılmış ve “chemoprevention” son yıllarda üzerinde en fazla çalışılan konulardan biri olmuştur.

Chemoprevention hakkında ayrıntılı tartışmaya girmeden önce kanser ve karsinogenesis hakkında bazı temel bilgileri hatırlatmak faydalı olacaktır.

HÜCRE SİKLUSU VE KARSİNOGENESİS

Tümör hücreleri de dahil olmak üzere tüm hücreler mitoz ile çoğalır. Ancak bu çoğalma normal hücrelerde genetik olarak kodlanmış, çok duyarlı bir kontrol mekanizmasına sahiptir

Hücre siklusu 4 dönemdir:

1- G1 (Post-Mitotik Dönem): Hücrede DNA sentezi olmaz. Aktif protein, lipid ve polisakkarid metabolizması ve RNA sentezi yapılmaktadır.

2- S (Sentetik Faz): DNA sentezi başlar. RNA sentezi devam eder, protein sentezi maksimuma çıkar.

3- G2 (Post-Sentetik Dönem): DNA sentezi durur, hücrenin protein sentezi G1 dönemindeki kadardır.

4- M (Mitoz): Hücre ikiye bölünerek iki yavru hücre meydana getirir.

Hücrede mutasyonların en sık ortaya çıktığı dönemler S ve G2 fazlarıdır. S fazı ne kadar uzun sürerse mutasyon şansı da o kadar artar.

İnsan vücudundaki hücrelerin bir kısmının mitoz potansiyeli mevcutken bir kısmında bu potansiyel yoktur, ölen hücrelerin yerine hiç bir şekilde yenisi gelemez. Mitoz yapabilen hücrelerin de bu kapasiteleri sınırlıdır ve sonsuza kadar devam etmez. İşte hücrelerdeki bu programlı ve fizyolojik yaşlanma ve ölüm mekanizmasına “Apoptozis” denir. Bu mekanizmanın bozulması kanser oluşumunun temelidir.

Kanser oluşumunun temelinde ölümcül olmayan genetik hasar yatar. Bu hasarın temel hedefi iki normal düzenleyici gen grubudur: proto-onkogenler ve tümör süpre eden genler. Bu iki genin herhangi birinde ortaya çıkan mutasyon normal hücrenin kanser hücresi haline dönüşmesine neden olur.

Proto-onkogenlerin ve tümör süprese edici genlerin kanser oluşumundaki rolü şu şekilde özetlenebilir:

Proto-onkogen > Hücre büyümesi ve çoğalması

v Tümör süprese edici genler

Onkogen > Hücre büyümesi ve çoğalması

Proto-onkogen > Hücre büyümesi ve çoğalması

Tümör süprese edici gende mutasyon

Proto-onkogenlerin mutant allellerinin dominant olduğu kabul edilir, çünkü normal eşlerinin bulunmasına rağmen malign transformasyona neden olabilirler. Oysa tümör süprese edici genlerin malign transformasyona neden olabilmesi için her iki allelinin de hasar görmesi gereklidir.

Günümüzde kabul edilen görüşe göre karsinogenesis çok basamaklı bir süreçtir. Normal bir mukozal hücrenin bir baş-boyun yassı epitel hücreli karsinoması haline dönüşmsi için 7-10 mutasyonun oluşması gerektiği saptanmıştır. Malign bir neoplazm aşırı büyüme, lokal invazivlik, metastaz oluşturma yeteneği gibi birçok fenotipik özelliğe sahiptir.

Bu yeteneklerin kazanılması kabaca 3 aşamada olur :

1- Initiation: Karsinojene maruz kalınmasından kısa bir süre sonra DNA’da ortaya çıkan kalıcı değişikliği ifade eder.

2- Promotion: Fenotipik anormallikler ortaya çıkana kadar DNA’daki hasarın artmasına yol açan basamak(ları) ifade eder.

3- Progresyon: İnvazyon ve metastaz yapma yeteneğinin ortaya çıkmasıyla karakterize progresif fenotipik değişikliklerin (kanserin) ortaya çıkmasıdır.

Karsinojen maddeler etkili oldukları aşamaya göre kendi aralarında ayrılırlar (initiator, promoter, vs). Initiation safhası olmadıkça promoter maddeler malign transformasyona neden olamaz. Initiation safhası irreversible olmasına rağmen promotion safhası özellikle erken dönemlerde reversible’dır.

Initiation aşamasının genellikle DNA’da ortaya çıktığı kabul edilse de, bu ilk aşama RNA’da veya bunların ürünü olan enzimlerde / proteinlerde de ortaya çıkabilir. Laboratuvar deneylerinde anti-oksidanlar, flavonlar, halojene hidrokarbonlar, bazı polisiklik aromatik hidrokarbonlar, anti-inflamatuar steroidler, prostaglandin sentez inhibitörleri gibi bazı ajanlar initiation safhasında etkili bulunmuşlardır. Bu ajanlar karsinojen metabolizmasını etkileyerek (detoksifikasyonunu arttırarak veya aktivasyonunu azaltarak), karsinojenin hücreye bağlanmasını engelleyerek veya hedef hücrenin büyümesini ve çoğalmasını süprese ederek etki gösterir. Bugüne kadar yapılan araştırmalara rağmen bu anti-initiator ajanların kanser üzerine henüz bir etkisi saptanamamıştır.

Promotion ile progression safhaları arasındaki ayırım net değildir ve promotion sırasındaki biyokimyasal ve morfolojik değişikliklerin bir kısmı progression sırasında da devam eder. Initiation aşamasına etkili bazı ajanlar (örneğin anti-oksidanlar) aynı zamanda promotion aşamasına da etkilidir (bu aşamada ortaya çıkan serbest radikalleri temizlerler). Ayrıca anti-inflamatuar steroidler, prostaglandin sentez inhibitörleri, proteaz inhibitörleri, siklik nükleotidler, yağdan fakir ve kalorisi düşük diyet gibi ajan veya faktörler promotion aşamasına etkilidir. Retinoidler gibi hücresel diferansiasyonu arttıran ajanlar malign transformasyona direnç gösterir ve karsinogenezisin progresyon aşamasında kullanılabilirler.

KANSER OLUŞUMUNUN ÖNLENMESİ (ANTİKARSİNOGENEZİS )

Kanser oluşumu 3 şekilde önlenebilir :

1- Primer önleme:

Kanser oluşumunu önlemek ya da azaltmak amacıyla, kanser oluşumuna neden olan faktörlerin belirlenmesi ve ortadan kaldırılmasıdır.

Aslında insanlar günlük yaşamda birçok karsinojene maruz kalmasına rağmen insan genomunun (DNA) esnekliği, tamiri veya immun cevaplar yoluyla kanser gelişimi büyük ölçüde önlenir. Ancak bu mekanizmaların yetersiz kaldığı durumlarda kanser ortaya çıkar.

Karsinojenlerin birçoğu günlük yaşamımızın bir parçasıdır. Kültürel ve ekonomik nedenlerle bunları elimine etmek imkansızdır. Örneğin son yıllarda tüm dünyada sigara karşıtı kampanyalar düzenlenmesine rağmen sigara içiciliği çok yaygındır.

İş şartları (asbestosis), beslenme alışkanlıkları (aflatoksin) veya yaşamsal alışkanlıklar (sigara) gibi nedenlerle yüksek risk altında bulunan gruplar primer önleme çalışmalarının asıl hedefidir.

2- Sekonder önleme:

Karsinogenezisin erken aşamalarını etkileyen ajanların kullanılmasıdır.

3- Tersiyer önleme:

Premalign değişiklikler de dahil olmak üzere, karsinogenezisin geç aşamalarını durduran veya tersine çeviren ajanların kullanılmasıdır.

Primer önlemenin yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı çok güç olması sekonder ve tersiyer önleme yöntemlerinin önemini arttırmaktadır. Chemoprevention hem sekonder hem de tersiyer önleme amacıyla uygulanabilir.

CHEMOPREVENTION (TANIM)

Spesifik besin maddeleri veya diğer kimyasal maddelerin karsinogenesis sürecinin süpresyonu veya geri çevrilmesi ve invazif kanserin gelişiminin engellenmesi amacıyla kullanılmasıdır (Lippman et al.,1994)

Organizmayı tahrip ve invaze eden mutant klonların gelişimine karşı organizmayı koruyan intrinsik fizyolojik mekanizmaları güçlendiren ajanların kullanılmasıdır. (Sporn, 1979)

Doğal veya sentetik maddelerin (A Vitamini, Retinoidler,Antioksidanlar,v.s.) kullanılması ile karsinogenezis sürecinin inhibisyonu veya sona erdirilmesidir.(Snow, 1996)

CHEMOPREVENTION AMACIYLA KULLANILAN AJANLAR VE KLİNİK ÇALIŞMALAR

Chemoprevention amacıyla birçok farklı ajanla çalışmalar yürütülmektedir. Ancak üst aerodigestif traktus kanserlerinin önlenmesinde A Vitamini ve türevleri, anti-oksidanlar, araşidonik asit metabolizması inhibitörleri ve prostaglandin inhibitörlerinin diğer ajanlardan daha fazla yeri vardır.

Chemoprevention amacıyla kullanılması planlanan ajan aşağıdaki özelliklere sahip olmalıdır :

– Verilecek ilacın toksisitesi minimal olmalıdır,

– Kullanımı kolay olmalıdır,

– Ucuz olmalıdır,

– Kolaylıkla bulunması ve satın alınabilmesi mümkün olmalıdır,

– Karsinogenezisin promotion aşamasına etkili olmalıdır.

A VİTAMİNİ, RETİNOİDLER VE KAROTENOİDLER

A Vitamininin insan sağlığı üzerindeki etkileri Xeroftalmi’nin ve gece körlüğünün A Vit. eksikliği nedeniyle ortaya çıktığının anlaşılmasından sonra araştırılmaya başlanmıştır.

Hayvanlar A Vit. sentezleyemez ancak birçok besin maddesinde bol miktarda bulunur ve normal beslenen kimselerde A Vit. eksikliği ortaya çıkmaz. Ancak yüksek oranda alkol ve sigara tüketimi (birlikte) vücuttaki A Vit. depolarının azalmasına neden olur.

A Vitamininin ve retinoidlerin fazla miktarlarda alınması, ciltte eritem ve deskuamasyona, karaciğer bozukluğuna, hiperlipidemiye ve kemiklerde remodeling’e neden olur. Ayrıca retinoidler yüksek düzeyde teratojeniktir ve multiple konjenital anomalilere neden olur.

Vitamin A (retinol) görmek için gerekli bir pigmenttir, ayrıca epitelial büyüme, diferansiasyon ve insanların üreme fonksiyonunun devamı için gereklidir.

Retinoidler 1000’den fazla doğal ve sentetik A Vit. analoğuna verilen bir addır. Ancak retinoidler görme üzerine etkisizdir, asıl etkileri epitelial büyüme ve diferansiasyon üzerinedir.

Karotenoidler bitkisel pigmentlerdir. Bazıları vücutta Vit-A’ya dönüştürülür, bazıları da dönüştürülmeden direkt etki gösterir. Vit-A’nın ve retinoidlerin tersine karotenoidler son derece düşük toksisiteye sahiptir ve hiçbir belirgin metabolik etkileri yoktur. Karotenoidlerin bazıları pro-vitamin A etkilerinden bağımsız olarak antikarsinojenik aktiviteye sahiptir.

Vit-A içermeyen diyetle beslenen hayvanların respiratuar traktuslarında, peri-okuler glandların ve tükrük bezlerinin sekratuar epitelinde metaplastik değişikliklerin ortaya çıktığı saptanmıştır. Benzer şekilde genito-üriner ve gastro-intestinal traktus epitelinde de metaplazi saptanmıştır. Birçok hayvan deneyinde, Vit-A’dan yoksun diyetle beslenen hayvanların karsinojenlere maruz kaldığında kanser ve premalign lezyon gelişimi sıklığında artma olduğu gözlenmiştir.

Doğal retinoidler diyetle alındığında karaciğerde hızla metabolize olurlar, bu nedenle yüksek doku düzeylerinin sağlanması için çok yüksek dozda alınmaları gerekir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için karaciğerde metabolize olmayan sentetik retinoidler üretilmiştir. Ayrıca molekül yapıları daha da değiştirilerek anti-kanser etkileri de daha fazla olan retinoidler elde edilmiştir.

600’den fazla doğal karotenoid vardır. Diyetle alındıktan sonra bazı karotenoidler ince barsakta Vit-A’ya dönüştürülür, bazıları da değişmeden absorbe edilir ve şilomikronlara inkorpore olarak lenf ve serum dolaşımına girer. Karotenoidlerin absorbsiyonu vücuttaki Vit-A ve protein düzeyine bağlıdır.

Retinoidlerin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak gen ekspresyonunu kontrol ettikleri düşünülmektedir. Örneğin retinoik asitin nöroblastoma hücrelerinde N-myc onkojeni ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.

Retinoidlerin spesifik peptid growth faktörleri ve bunların membran reseptörleri üzerinde modülatör etki gösterdiği saptanmıştır. Retinoik asit, muhtemelen epidermal growth faktör (EGF) reseptörüne ait mRNA sentezini arttırarak, duyarlı hücrelerde EGF reseptörlerinin sayısını arttırır. Farklı hücre kültürlerinde EGF reseptör stimülasyonu hücre proliferasyonunu arttırabilir veye azaltabilir.

Retinoik asitin iyi diferansiye YEH Ca. hücre kültürlerinde büyümeyi inhibe ederken kötü diferansiye YEH Ca. hücre kültürlerinde büyümeyi kısmen stimüle ettiği gösterilmiştir.

Pro-Vitamin A aktivitelerine ek olarak, karotenoidler, hücresel hasara yol açan serbest radikalleri inaktive ederek hücreyi oksidatif stresten korurlar. Ancak serbest radikal reaksiyonları metabolizmanın önemli bir komponentidir ve vital peroksidatif olaylar ile aşırı olanlar arasındaki dengenin bozulmamasına dikkat edilmelidir.

HAYVAN DENEYLERİ

Birçok farklı hayvan tümör modelinde retinoidlerin çoğunun tümörde gerilemeye neden olduğu, bazılarında da etkili olmadığı saptanmıştır. Ancak bu çalışmalar arasında seçilen retinoid, doz, veriliş zamanı, uygulanan karsinojen farkı gibi nedenlerle birbiriyle uyumlu sonuçların elde edilememiş olması ihtimali yüksektir.

Karotenoidler de birçok hayvan deneyinde kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Ancak hiçbir deneyde bu sonucun direkt etkiden mi, yoksa retinoidlere dönüşerek mi ortaya çıktığı araştırılmamıştır.

Hem invitro hem de invivo çalışmalarda, retinoidin kesilmesinin hemen arkasından ilacın kemopreventif etkisinin kaybolduğu saptanmıştır. Bu gerçek insan deneylerinde de önemli bir dezavantajdır, çünkü devamlı etkinin sağlanabilmesi için ilacın da devamlı kullanılması gereklidir.

Ayrıca retinoidlerin teratojenik etkisinin yanında, bazı deneysel çalışmalarda tümör insidansını arttırdıkları saptanmıştır.

EPİDEMİYOLOJİK BULGULAR

Birçok epidemiyolojik çalışma Vit-A alımı ile kanser insidansı arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Vit-A’nın bol miktarda alımı ile birçok kanserin insidansı arasında ters orantı bulunmasına rağmen, gastrointestinal ve prostat kanserlerinin Vit-A alımı ile arttığı saptanmıştır.

Epidemiyolojik çalışmaların sonunda diyetle alınan Vit-A türevlerinin hangisinin kanser oluşumunu önlemede etkili olduğu araştırılmamıştır. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarda bu etkinin retinoidlerden çok karotenoidlere bağlı olduğu saptanmıştır. Antioksidan özelliklerinden dolayı betakaroten hem initiation, hem de promotion safhalarına etkili olurken, retinoidler promotion ve progresyon safhalarına etkilidir. Retinoidler gibi anti-promoting ajanların etkili olabilmesi için diyetle devamlı alınmaları gerekir.

ÜST AERODİGESTİF SİSTEM KANSERLERİNDE KLİNİK ÇALIŞMALAR

Baş-boyun kanserlerinde chemoprevention temel olarak 2 amaçla uygulanır :

1- Premalign lezyonların, malign lezyonlara dönüşmesini engellemek,

2- Bir baş-boyun kanserinin başarılı tedavisinden sonra 2. primerlerin gelişmesini engellemek.

İkinci primer tümörlerin gelişmesi “field carcinogenesis” konsepti ile açıklanabilir. Bu görüşe göre üst aerodigestiv tractus mukozasının tamamı karsinojenlere (özellikle sigara ve alkol) maruz kaldığından tüm mukoza anormal ve “prekanseröz”dür. Baş-boyun kanserlerinden sonra %15-30 oranında (veya yıl başına %3 oranında) 2.primerlerin geliştiği bilinmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalar ve hayvan deneyleri sonucunda ortaya konan Vit-A, karotenoidler ve retinoidler ile kanser gelişimi arasındaki ilişki üst aerodigestif sistem kanserli veya premalign lezyonlu hastalarda çalışmalar yapılması için temel oluşturmuştur.

Oral premalign lezyonlar field carcinogenesis olayının göstergeleridir ve bu lezyonların bulunduğu yerlerde invaziv kanser gelişebileceği gibi, aerodigestif traktusun başka bir yerinde de kanser gelişebilir. Bu nedenle oral premalign lezyonlarda gelişecek regresyonlar üst aerodigestif traktus kanserlerinin önlenmesi için kullanılan ajanların önleyici aktivitelerinin göstergesi olarak kullanılabilir. Ayrıca eksfoliye olan buccal mukoza hücrelerinin içerdikleri micronucleus’ların yoğunluğu bu hücrelerdeki DNA hasarının bir göstergesidir ve hücrelerin bu bakımından incelenmesi de bu ilaçların etkinliğinin gösterilmesi için kullanılabilir.

1968’de Pindborg oral lökoplakide topikal isotretinoin kullanımı ile 5 hastadan 1’inde regresyon sağlanmıştır.

1983’de Shah gene aynı yolla 11 hastanın 9’unda klinik cevap elde etmiştir.

1978’de Koch randomize klinik bir çalışmada trans-retinoik asit, isotretinoin ve etretinate’i karşılaştırmış, her üç ilaçlada iyi klinik cevaplar almış ve en etkili olarak da etretinate ( 22/24 klinik cevap ) bulunmuştur.

Laringial papillamatosis’de isotrerinoin ve etretinate ile yapılan çalışmalarda da başarılı sonuçlar alınmış ve özellikle etretinate ile 42 hastanın 39’unda klinik cevap elde edilmiştir.

1987 yılında Stich ve arkadaşları Filipin Adaları’nda hint fındığı çiğneme alışkanlığı olan ve oral kavite kanserine yakalanma riski yüksek olan grupta bir çalışma yapmışlardır. Bu hastaların eksfoliye olan buccal mukoza hücreleri içerdikleri micronücleuslar açısından incelenmiş ( micronükleusların DNA hasarı sonrası ortaya çıktığı ve oral kanser gelişimine işaret edebileceği düşünülmektedir ) ve Vit-A ve betakarotenden zengin diyetle beslenmeden sonra bu micronucleusların sayısında azalma saptanmıştır.

Bugüne kadar yapılmış olan birçok çalışmada karotenoidlerin ve/veya A vitamininin oral premalign lezyonlar üzerinde az veya çok etkisi gösterilmiştir. Ancak bu çalışmalar plasebo kontrollü değildir, ayrıca lökoplakilerin spontan regresyon gösterebildikleri de unutulmamalıdır. Şimdiye kadar karotenoidlerle ilgili yalnızca iki plasebo kontrollü çalışma yayınlanmıştır. 1988 yılında Stich tarafından yapılan çalışmada oral premalign lezyonlarda beta-karoten + retinol ile %27,5; yalnızca beta-karuten ile %14,8; plasebo ile %3 tam remisyon sağlanmıştır (p<0.05).>ANTİ – OKSİDANLAR

N-asetil sistein, BHT (gıda koruyucu), beta-karoten, C vitamini, E vitamini ve selenyum anti-oksidan etki göstererek kanser insidansını azaltabilirler. Birçok deneysel çalışmada anti-oksidanların, anti-karsinojenik etkileri gösterilmiş olmasına rağmen invivo çalışmalarda bu ajanların belirgin bir yararı saptanmamıştır. Bu ajanların birlikte kullanılınca sinerjistik etki gösterdiği yönünde bulgular vardır.

C VİTAMİNİ

Birçok hayvan C vitamini sentezleyebilirken insanlarda bu yetenek yoktur. Askorbik asit mikrozomal elektron transportunda, steroid hormonlarınki de dahil olmak üzere hidroksilasyon reaksiyonlarında tirozin metabolizmasında ve bağ dokusu, özellikle kollajen metabolizmasında rol alır.C vitamininin koagülasyonda da rolü vardır. Bunlara ek olarak bazı ilaçların ve karsinojenik bileşiklerin detoksifikasyonunda da rolü olduğu sanılmaktadır. Birçok bileşiğin detoksifikasyonunda rol almasına rağmen C vitamini gastrointestinal absorbsiyonu arttırarak kurşun ve civa içeren bileşiklerin toksisitesini arttırabilir.

C vitamininin invivo olarak nitrit iyonlarını temizleyerek nitrozamin oluşumunu önlediği gösterilmiştir. Kolon kanseri açısından riskli dietle beslenenlerde C ve E vitaminlerinin birlikte kullanımı ile gaitanın mutajen içeriğinin azaltılabildiği saptanmıştır.

C vitamini veya bu vitaminden zengin taze meyvelerin bol miktarda tüketilmesinin özefagus, mide, oral kavite, larinx ve serviks kanserlerinin sıklığında azalmaya neden olduğu ancak akciğer, meme veya kolorektal kanserlerin sıklığında değişiklik olmadığı saptanmıştır. Prostatla ilgili üç çalışmada C vitamini takviyesi ile prostat kanseri sıklığının artmış olması dikkat çekicidir.

E VİTAMİNİ

Tokoferoller denilen birkaç grup bileşik topluca E vitamini olarak adlandırılır. Besin değerinin yanında anti-oksidan özelliği belirgindir. Heme sentezi, ilaç metabolizması gibi birçok fizyolojik fonksiyonun enzimatik aktivasyonu için gerekli bir maddedir.

a – tokoferol gastrointestinal nitrozamin yapımını azaltabilir. Sigara içine katıldığında, sigara dumanındaki nitrozodimetilamin formasyonunu azaltır. E vitamininden fakir dietle beslenme özellikle oksidan gazların ve kurşunun toksisitesini arttırır.

Anti-oksidan özelliğinden dolayı DNA’nın peroksidatif hasarından kaynaklanan karsinogenezisi önleyebilir. Kromozomal kırıkları anti-oksidan etkisiyle önlediği gösterilmiştir.

SELENYUM

İnsan yaşamı için gerekli eser elementlerden biridir. Yoksunluğunda “Keshan Sendromu” (nekrotik kardiomyopati) ve iskelet kaslarında dejenerasyonla karakterize “Beyaz Kas Hastalığı” ortaya çıkar. Selenyum glutatyon peroksidaz aktivitesi için gereklidir. Glutatyon peroksidaz, hidrojen peroksiti metabolize eder ve anti-oksidan savunma sisteminin temelidir. Bu enzimin aktivitesi kan selenyum seviyesiyle koreledir.

Selenyumla yapılan çeşitli hayvan tümör deneylerinde uygulanan karsinojenin tipine, verilen selenyum dozuna ve preperatına, karsinojenin ve selenyumun uygulanış zamanına, deney hayvanının türüne, yaşına, cinsiyetine ve primer tümörün yerleşim yerine göre farklı cevaplar elde edilmiştir.

İnvitro çalışmalarda selenyumun duyarlı hücrelerde proliferasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. Selenyumun, prekarsinojenlerin, bariz karsinojenler haline dönüşmesini sağlayan enzimatik reaksiyonları inhibe ettiği düşünülmektedir. Selenyum ayrıca karsinojenlerin detoksifikasyonunu arttırarak kromozomal hasarıda önleyebilir. Selenyumun, karsinogenezisin, initiation ve promotion safhalarını inhibe ettiğini ve hedef hücrelerde proliferasyon hızını düşürdüğünü gösteren bulgular vardır.

Selenyumun, sigara dumanındaki mutajenik ve karsinojenik aktiviteyi azalttığı düşünülmektedir. Akciğer kanseri insidansının yüksek olduğu ülkelerde üretilen tütünün selenyum konsantrasyonunun, akciğer kanseri insidansının daha düşük olduğu ülkelerde üretilen tütüne göre daha düşük olduğu saptanmıştır.

Baş-boyun kanserli hastalarda glutatyon peroksidaz seviyeleri düşük olduğundan bu hastalarda anti-oksidan savunma mekanizmalarının serbest radikallere karşı defektif veya yetersiz olduğu düşünülmektedir.

Hollanda’da, 10.000’den fazla insan üzerinde yapılan bir çalışmada, özellikle düşük retinol, tokoferol ve selenyum seviyeli erkeklerin, bu maddelerin takviyesi ile daha düşük oranda kansere yakalandığı saptanmıştır.

N – ASETİL SİSTEİN

Bu ajanın mukolitik ve anti-oksidan etkileri uzun süredir bilinmektedir. Asetominofen zehirlenmesi sonrası karaciğer hasarının önlenmesi ve ifosfamid’in üriner sistem üzerindeki zararlı etkisinin önlenmesi amacıyla uzun süredir kullanılmaktadır. N-asetil sistein, intrasellüler glutatyonun prekürsörüdür ve karaciğerde glutatyon S-transferaz aktivitesini belirgin olarak arttırır. Bu aktivite, ajanın anti-oksidan, anti-karsinojenik ve anti-mutajenik etkilerinin temelidir.

N-asetil sisteinin, bakteriyel test sistemleri üzerindeki antimutajenik etkisi gösterilmiştir. Farelerde, etil karbamat ile oluşturulrn akciğer tümörlerinin N-asetil sistein takviyesi ile etkin biçimde önlendiği saptanmıştır. Ajanın, karsinogenezisin initiation safhasına etkili olduğu düşünülmektedir.

Uzun zamandır kronik akciğer hastalarında mukolitik olarak kullanılan bu ajanın, sigara içicilerde, kanser oluşumunu engelleyerek, ek bir yarar sağlayabileceği düşüncesi çarpıcıdır.

HEPİNİZE SAĞLIKLI YAŞAM DİLERİZ.

KAYNAK:kbb.uludag.edu.tr